Seine Schulzeit verbrachte Dernburg in Darmstadt bei der privaten höheren Knabenschule der Gebrüder Maurer. Nach Übersiedlung seiner Eltern 1875 nach Berlin besuchte er dort die Templinsche Knabenschule, das Askanische Gymnasium und das Joachimsthaler Gymnasium, das er 1882 mit der Obersekundareife verließ.
Nach dem Schulbesuch nahm er eine Lehrstelle bei der Berliner Kerzenfabrik A. Monnard&Co an, verblieb dort aber nur ein Jahr und wechselte, nach Zwischenstationen, zur Berliner Handelsgesellschaft.
1885 trat er als Freiwilliger in das 2. Garde-Feld-Artillerie-Regiment in Berlin ein. Vermutlich wegen seiner jüdischen Abstammung wurde Dernburg nicht für die Offizierslaufbahn vorgeschlagen. Nach dem Militärdienst studierte er für kurze Zeit Rechtswissenschaften in Berlin und ging 1887 in die USA, um dort seine kaufmännische Ausbildung fortzusetzen. Nach seiner Rückkehr nach Deutschland wurde er 1889/1890 Direktor der Deutschen Treuhandgesellschaft und blieb dies bis 1901, wo er Direktor der 1853 in Darmstadt gegründeten Darmstädter Bank (Bank für Handel und Industrie) in Berlin wurde.
Dernburg galt damals als einer der großen Wirtschaftsführer, der in enger Verbindung zu den führenden Persönlichkeiten wie zum Beispiel Walther Rathenau stand.
Die Deutschen besaßen seit 1884 sogenannte Kolonien. Der Großteil der deutschen Kolonien lag in Afrika (Deutsch-Ostafrika, Südwestafrika, Kamerun, Togo), siehe Abbildung. Die deutsche Kolonialpolitik zeichnete sich durch ein besonders hartes, brutales und menschenfeindliches Regime aus. Erinnert sei hier nur an die Vertreibung und Vernichtung der Hereros im heutigen Namibia.
Um der aufkeimenden Kritik an den Kosten und dem brutalen Vorgehen der Deutschen zu entgegnen, schuf Reichskanzler von Bülow ein eigenes Reichskolonialamt und übertrug diesem unter der Leitung von Dernburg die Verantwortung für die meisten Kolonien. Vom 5. September 1906 bis 1910 leitete er die deutsche Kolonialverwaltung, ab 1907 als Staatssekretär. In einer Reichstagsrede 1906 bezeichnete er die Kolonien als Zeichen von Deutschlands Weltmachtstellung und als ein "Denkmal ... deutschen Fleißes". Nach seiner Demission vom Reichskolonialamt blieb er diesem als Berater verbunden. Im Mai 1912 kandidierte er vergeblich für das Amt des Oberbürgermeisters der Stadt Berlin. Im Jahr 1913 wurde er vom Kaiser als Mitglied in das Preußische Herrenhaus berufen.
Dernburg setzte sich 1913 als Vorsitzender des gerade gegründeten Vereins für Kleinwohnungswesen für einen Wohnungsbau zu billigen Preisen zugunsten kinderreicher Familien ein. 1914/1915 reiste er als offizieller Vertreter des Deutschen Roten Kreuzes nach Amerika, um dort vor allem in finanzpolitischen Fragen aktiv zu werden.
1918 gehörte Dernburg zu den 60 Unterzeichnern des Gründungsaufrufs der Deutschen Demokratischen Partei und unterstützte sie im Wahlkampf. Am 19. April wurde er vom Reichpräsidenten zum Reichfinanzminister und am 14. Mai zum Vizekanzler ernannt. Da seine Partei jedoch die Regierung im Juni 1919 verließ, verlor er beide Ämter wieder.
Er gehörte 1919/20 der Weimarer Nationalversammlung an.
Von 1920 bis 1930 war er Abgeordneter der Deutschen Demokratischen Partei im Berliner Reichstag. Dernburg gehörte 1925 zu den Unterzeichnern der Petition für die Abschaffung des § 175 der damals geltenden Fassung.
Obwohl seine Eltern dem jüdischen Glauben angehörten und er für die Nazis als Halbjude galt, fühlte Dernburg sich dem Protestantismus verpflichtet.
Das heute renommierte Meyers Lexikon vertrat und verbreitete antisemitische Positionen, wenn es im Lexikon von 1937 schreibt:
Er musste sich auf eine Warnung hin vor dem Röhm-Putsch unter den Schutz eines baltischen Diplomaten begeben. Von gelegentlichen Angriffen im NS-Organ "Der Stürmer" abgesehen ließen die Nazis den nunmehrigen Privatmann in Ruhe.
Seit 1982 erinnert der Dernburgweg in Kranichstein an ihn.
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Quelle der Landkarte unbekannt