Er legte 1922 an der Leibnitzschule in Offenbach das Abitur ab und studierte anschließend Rechtwissenschaften in München. Dort wurde er auch Mitglied der katholischen Studentenverbindung Rheno-Bavaria.

Am 19. Mai 1930 legte er an der Universität Gießen seine Dissertation über "Die Rechtsstellung des Parlamentspräsidenten nach Deutschem Verfassungs- und Geschäftsordnungsrecht" vor.

In Gießen wurde von Brentano Mitglied der katholischen Studentenverbindung Nassovia.

Ab 1932 war er Rechtsanwalt in Darmstadt und betrieb eine Kanzlei gemeinsam mit dem Rechtsanwalt Erwin Löhlein in der Rheinstraße 25. Unterbrochen sei diese Tätigkeit durch "Dienstverpflichtungen als Staatsanwalt in Hanau und in einem kriegswichtigen Betrieb in Darmstadt" heißt es in einem Lebenslauf der Konrad-Adenauer-Stiftung.

Nach 1945 war er Mitbegründer der CDU in Darmstadt, Mitglied im Beratenden Hessischen Landesausschuss, in der Vorbereitenden Verfassungskommission und in der Verfassungsberatenden Landesversammlung in Hessen, Mitglied des Hessischen Landtags und Vorsitzender der CDU-Fraktion. 1948/49 war er Mitglied des Parlamentarischen Rates und anschließend bis zu seinem Tod Bundestagsabgeordneter. Von 1955 bis 1961 war er Bundesaußenminister und danach Vorsitzender der CDU/CSU-Bundestagsfraktion.

Nach Angabe der Entnazifizierungskartei war Brentano Mitglied in den nationalsozialistischen Organisationen wie zum Beispiel dem Nationalsozialistische Fliegerkorps (NSFK) und der Nationalsozialistische Volkswohlfahrt (NSV).

Interessant ist, dass die Biografie Brentanos auf der Homepage der Konrad-Adenauer-Stiftung, der Beitrag über das Ehrengrab in Darmstadt und der Wikipedia-Beitrag die einzigen sind, die Brentanos Tätigkeit als Staatsanwalt im Nationalsozialismus überhaupt erwähnen. Der Beitrag von "demokratiegeschichten" erwähnt dies zwar auch, weiß aber sofort - ohne Quellenangabe - dass "er sich auch hier nicht als Freund des Regimes hervor" tat. Die in den genannten Quellen genannte "Zwangsverpflichtung" sollte Anregung für Historiker zu weiteren Forschungen sein, mit welchen Verfahren der Staatsanwalt von Brentano befasst war, haben doch die Nationalsozialisten die Justiz gleichgeschaltet. Galt doch seit 1933: "Unser Rechtswesen muß in erster Linie der Erhaltung der Volksgemeinschaft dienen. [...] Nicht das Individuum kann der Mittelpunkt der gesetzlichen Sorge sein, sondern das Volk."

Brentano wohnte auch als Bundesaußenminister weiter in Darmstadt. Er ist auf dem Waldfriedhof bestattet.