Lieser studierte von 1921 bis 1926 an der Technischen Hochschule Darmstadt (THD) Architektur, schloss das Studium 1926 mit dem Diplom-Ingenieur ab und legte 1929 seine Dissertation zum Thema "Straße, Platz und Hauptbau: Ihre gegenseitigen ästhetischen Beziehungen" vor. Er wurde 1930 an der THD habilitiert.
Nach seinem Diplom arbeitete er als Assistent und Privatdozent, erhielt 1932 eine Vertretungsprofessur und wurde schließlich 1934 ordentlicher Professor für Städtebau. Im gleichen Jahr ernannte das Hessische Kultusministerium ihn als Kanzler.
Von 1935 bis 1937 war Lieser Prorektor und anschließend bis 1944 Rektor der Technischen Hochschule Darmstadt.
In seiner Antrittsrede am 17. Dezember 1937 sagte er unter anderem:
Am 19. Januar 1938 hielt er als Rektor zur "Feier des Tages der nationalen Erhebung des Reichsgründungstages am 29. Januar 1938" eine Rede.
Politisch hatte sich Lieser 1921 dem Deutschnationalen Jugendbund und 1922 der Burschenschaft Markomannia in Darmstadt angeschlossen. Am 1. Mai 1933 schloss er sich der NSDAP (Mitgliedsnummer 2.019.680), im Juni 1933 der Schlägerbande SA an.
1945 wurde Lieser entlassen. Sein Nachfolger als Professor wurde Ernst Neufert.
Lieser arbeitete künftig als freier Architekt. Ende der 1950er Jahre erbaute er den Henninger-Turm in Frankfurt am Main.
Lieser wohnte nach Angabe im Meldebogen [5] von 1946 seit 1926 in Darmstadt, wird aber im Adressbuch [3] von 1930 erstmals erwähnt "Lieser Karl, Dipl.-Ing., Eichbergstraße 9".
Weitere Adressen waren die Beckstraße 4 (ca. 1933 bis 1936), der Claudiusweg 19 (ca. 1937 bis 1942) (diese Liegenschaft gehörte dem Hessischen Diakonieverein) und schließlich nach 1945 im Steinbergweg 31. Noch 2016 wies ein Briefkasten dort auf Karl Lieser hin (siehe Abbildung)
Im Entnazifizierungsfahren schaffte er es, als Mitläufer eingestuft zu werden und wurde zu einer Sühneleistung von 500 Reichsmark verurteilt.